تاریخ شروع : 1402/06/15
مهلت ارسال : 1402/07/15
گرنت صندوق نوآوری و شکوفایی:
حمایت بلاعوض از طرح تا سقف 500میلیون تومان
حمایت بلاعوض از طرح تا سقف 500میلیون تومان
مهلت ارسال پروپوزال به اتمام رسیده است
طراحی بیوانفورماتیکی و تهیه آزمایشگاهی دو آنتی بادی نوترکیب به فرم scFv جهت ایمونوتراپی علیه سرطان کولورکتال (Colorectal Cancer)
خلاصه فناوری:
فناوری تهیه و تولید آنتی‌بادی‌های مونوکلونال نوترکیب در سیستم‌های بیانی پربازده و ارزان‌قیمت یکی از اهداف نوین در درمان سرطان‌ها می‌باشد و در حال حاضر نیز چندین سال است که نسل‌هایی از آن وارد بازار دنیا شده است. این آنتی‌بادی‌ها به طور هدفمند و اختصاصی به آنتی‌ژن‌های مهم مورد هدف سرطانی متصل شده و با توجه به خواص بهینه‌شده فیزیکی-شیمیایی و پایداری و غیره، واجد خصوصیات بهتری نسبت به آنتی‌بادی‌های مونوکلونال بدون مهندسی و دستکاری شده می‌باشند. هزینه کم، بازدهی بالا، امکان بومی‌سازی و استفاده از این آنتی‌بادی‌ها در مصارف درمانی-تشخیصی و حتی سیستم‌های کونژوگاسیون سبب کاربرد و چشم‌انداز گسترده در حوزه تشخیص و درمان سرطان گردیده است.
ضرورت مسئله:
سرطان کولورکتال (CRC) سومین بدخیمی شایع و دومین علت مرگ ناشی از سرطان در سراسر جهان است که 10% موارد فوت ناشی از سرطان را شامل می‌شود. افزایش شیوع CRC در سراسر جهان یکی از عوامل کلیدی رشد بازار این داروها است. بازار جهانی قطعات آنتی‌بادی در سال 2021 حدود 7.2 میلیارد دلار تخمین زده شد و انتظار می‌رود که تا سال 2030 از حدود 11.89 میلیارد دلار فراتر رود و از سال 2022 تا 2030 با نرخ رشد مرکب سالانه (CAGR) 5.73 درصد رشد کند. پيشرفت‌ها و پژوهش‌هـای كلينيكـی كـه بـه تـازگی صورت گرفته، به طور ويـژه‌ای بـر ارزيـابی اثـربخـشی مونوكلونـال آنتـی‌بـادی‌هـا كـه بـه صـورت انتخـابی رسپتورهای مؤثر در ايجاد يا پيشرفت سـرطان را مـورد هدف قرار می‌دهند، تمركز داشته است. سیستم ایمنی دارای توانایی شناخت تومورها به عنوان یک جسم بیگانه بوده و دارای اثراتی جهت جلوگیری از توسعه وگسترش آن‌ها است. رويكردهای درمانی جديد، رسپتور فاكتور رشـد اپـيدرمـی (EGFR) را مـــورد هـــدف قـــرار داده‌انـــد؛ چـــون در اغلـــب تومورهــا، EGFR حالــت جهــش‌يافتــه و بــيش بــروز يافته پيدا می‌كند و سبب القـاء تكثيـر و تزايـد، آنژيـوژنز، تهاجم و متاستاز دوردست تومـور مـی‌شـود. يكـی از ايـن داروهـا cetuximab يـا Erbitux ، يـك منوكلونـال آنتـی‌بـادی از نـوع IgG1 اسـت كـه برعليـه رسـپتور رشـد سـلولی (EGFR) عمل می‌كند و يكی از پيشرفت‌های اخير در درمان سرطان كولوركتال پيـشرفته تلقـی می‌شود. از دیگر آنتی‌بادی‌های مونوکلونال مورد تأیید علیه سرطان کلورکتال، آنتی‌بادی با نام تجاری Pantitumumab می‌باشد. این آنتی‌بادی‌ها از لیست Patent به سبب گذر زمان خارج شده‌اند (عدم وجود منع قانونی جهت باز ساخت در حال حاضر)، همچنین ساختار سه‌بعدی و توالی این آنتی‌بادی به طور آزاد در پایگاه‌های جهانی وجود دارد. از این‌رو، در حال حاضر این پتانسیل وجود دارد که ساخت جدیدی روی آن‌ها در کشور انجام شود تا نیازهای داخلی برآورده گردد. همچنین امکان بازتولید آن‌ها در سیستم پروکاریوت با حفظ همزمان خواص و عملکرد آنتی‌بادی می‌تواند سبب شود با هزینه بسیار کمتر و مقرون‌به‌صرفه‌تر به محصول دست یافت.
فناوری تهیه و تولید آنتی‌بادی‌های مونوکلونال نوترکیب در سیستم‌های بیانی پربازده و ارزان‌قیمت یکی از اهداف نوین در درمان سرطان‌ها می‌باشد و در حال حاضر نیز چندین سال است که نسل‌هایی از آن وارد بازار دنیا شده است. این آنتی‌بادی‌ها به طور هدفمند و اختصاصی به آنتی‌ژن‌های مهم مورد هدف سرطانی متصل شده و با توجه به خواص بهینه‌شده فیزیکی-شیمیایی و پایداری و غیره، واجد خصوصیات بهتری نسبت به آنتی‌بادی‌های مونوکلونال بدون مهندسی و دستکاری شده می‌باشند. هزینه کم، بازدهی بالا، امکان بومی‌سازی و استفاده از این آنتی‌بادی‌ها در مصارف درمانی-تشخیصی و حتی سیستم‌های کونژوگاسیون سبب کاربرد و چشم‌انداز گسترده در حوزه تشخیص و درمان سرطان گردیده است.
ضرورت مسئله:
سرطان کولورکتال (CRC) سومین بدخیمی شایع و دومین علت مرگ ناشی از سرطان در سراسر جهان است که 10% موارد فوت ناشی از سرطان را شامل می‌شود. افزایش شیوع CRC در سراسر جهان یکی از عوامل کلیدی رشد بازار این داروها است. بازار جهانی قطعات آنتی‌بادی در سال 2021 حدود 7.2 میلیارد دلار تخمین زده شد و انتظار می‌رود که تا سال 2030 از حدود 11.89 میلیارد دلار فراتر رود و از سال 2022 تا 2030 با نرخ رشد مرکب سالانه (CAGR) 5.73 درصد رشد کند. پيشرفت‌ها و پژوهش‌هـای كلينيكـی كـه بـه تـازگی صورت گرفته، به طور ويـژه‌ای بـر ارزيـابی اثـربخـشی مونوكلونـال آنتـی‌بـادی‌هـا كـه بـه صـورت انتخـابی رسپتورهای مؤثر در ايجاد يا پيشرفت سـرطان را مـورد هدف قرار می‌دهند، تمركز داشته است. سیستم ایمنی دارای توانایی شناخت تومورها به عنوان یک جسم بیگانه بوده و دارای اثراتی جهت جلوگیری از توسعه وگسترش آن‌ها است. رويكردهای درمانی جديد، رسپتور فاكتور رشـد اپـيدرمـی (EGFR) را مـــورد هـــدف قـــرار داده‌انـــد؛ چـــون در اغلـــب تومورهــا، EGFR حالــت جهــش‌يافتــه و بــيش بــروز يافته پيدا می‌كند و سبب القـاء تكثيـر و تزايـد، آنژيـوژنز، تهاجم و متاستاز دوردست تومـور مـی‌شـود. يكـی از ايـن داروهـا cetuximab يـا Erbitux ، يـك منوكلونـال آنتـی‌بـادی از نـوع IgG1 اسـت كـه برعليـه رسـپتور رشـد سـلولی (EGFR) عمل می‌كند و يكی از پيشرفت‌های اخير در درمان سرطان كولوركتال پيـشرفته تلقـی می‌شود. از دیگر آنتی‌بادی‌های مونوکلونال مورد تأیید علیه سرطان کلورکتال، آنتی‌بادی با نام تجاری Pantitumumab می‌باشد. این آنتی‌بادی‌ها از لیست Patent به سبب گذر زمان خارج شده‌اند (عدم وجود منع قانونی جهت باز ساخت در حال حاضر)، همچنین ساختار سه‌بعدی و توالی این آنتی‌بادی به طور آزاد در پایگاه‌های جهانی وجود دارد. از این‌رو، در حال حاضر این پتانسیل وجود دارد که ساخت جدیدی روی آن‌ها در کشور انجام شود تا نیازهای داخلی برآورده گردد. همچنین امکان بازتولید آن‌ها در سیستم پروکاریوت با حفظ همزمان خواص و عملکرد آنتی‌بادی می‌تواند سبب شود با هزینه بسیار کمتر و مقرون‌به‌صرفه‌تر به محصول دست یافت.
مسئله اصلی تحقیق:
در این پژوهش در مرحله اول، آنتی‌بادی مونوکلونال مناسب با استفاده از ابزارهای بیوانفورماتیکی طراحی شده و در مرحله بعد، کلونینگ و بیان پروتئین نوترکیب در سیستم آزمایشگاهی و نیمه‌صنعتی فرمانتور مورد بررسی و اجرا قرار می‌گیرد. در این راستا در این پژوهش مراحل زیر دنبال می‌شود:
1- ارزیابی ساختار کریستالوگرافی آنتی‌بادی‌های تجاری Cetuximab ،Panitumumab موجود در پایگاه PDB و IMGT و تفسیر میانکنش آن‌ها با آنتی‌ژن با استفاده از آنالیزهای بیوانفورماتیک
2- انجام مطالعات داکینگ مولکولی آنتی‌بادی–پپتید و انتخاب آنتی‌بادی انسانی مناسب و کارا
3- طراحی و مهندسی سازه آنتی‌بادی نوترکیب انسانی، همچنین درون‌گذاری (با در نظر گرفتن عدم اختلال و سمیت) آمینواسیدهایی جهت تخلیص راحت‌تر، پایداری بیشتر، نشان‌دار کردن با رادیوایزوپ‌های تشخیصی بالینی و همچنین امکان کونژوگه کردن
4- سفارش ساخت دو آنتی‌بادی مونوکلونال طراحی‌شده بر روی وکتور به‌صورت مهندسی معکوس
5- بیان پروتئین‌های scFv در میزبان باکتریایی E. coli
6- ارزیابی بیان با SDS page و تأیید با وسترن بلات و تخلیص پروتئین
7- ارزیابی عملکرد آنتی‌بادی به روش الایزا
8- بالاتر بردن مقیاس به ارلن و سپس فرمانتور 5 لیتری
9- بهینه‌سازی شرایط کشت، القا و بیان پروتئین برای دوآنتی‌بادی به طور مجزا
10- تغلیظ و تخلیص آنتی‌بادی‌های بیان شده
11- فورمولاسیون آنتی‌بادی‌ها جهت تجویز به بیمار
12- انجام تست‌های متنوع کنترل کیفی (Quality control) برای محصول
در این پژوهش در مرحله اول، آنتی‌بادی مونوکلونال مناسب با استفاده از ابزارهای بیوانفورماتیکی طراحی شده و در مرحله بعد، کلونینگ و بیان پروتئین نوترکیب در سیستم آزمایشگاهی و نیمه‌صنعتی فرمانتور مورد بررسی و اجرا قرار می‌گیرد. در این راستا در این پژوهش مراحل زیر دنبال می‌شود:
1- ارزیابی ساختار کریستالوگرافی آنتی‌بادی‌های تجاری Cetuximab ،Panitumumab موجود در پایگاه PDB و IMGT و تفسیر میانکنش آن‌ها با آنتی‌ژن با استفاده از آنالیزهای بیوانفورماتیک
2- انجام مطالعات داکینگ مولکولی آنتی‌بادی–پپتید و انتخاب آنتی‌بادی انسانی مناسب و کارا
3- طراحی و مهندسی سازه آنتی‌بادی نوترکیب انسانی، همچنین درون‌گذاری (با در نظر گرفتن عدم اختلال و سمیت) آمینواسیدهایی جهت تخلیص راحت‌تر، پایداری بیشتر، نشان‌دار کردن با رادیوایزوپ‌های تشخیصی بالینی و همچنین امکان کونژوگه کردن
4- سفارش ساخت دو آنتی‌بادی مونوکلونال طراحی‌شده بر روی وکتور به‌صورت مهندسی معکوس
5- بیان پروتئین‌های scFv در میزبان باکتریایی E. coli
6- ارزیابی بیان با SDS page و تأیید با وسترن بلات و تخلیص پروتئین
7- ارزیابی عملکرد آنتی‌بادی به روش الایزا
8- بالاتر بردن مقیاس به ارلن و سپس فرمانتور 5 لیتری
9- بهینه‌سازی شرایط کشت، القا و بیان پروتئین برای دوآنتی‌بادی به طور مجزا
10- تغلیظ و تخلیص آنتی‌بادی‌های بیان شده
11- فورمولاسیون آنتی‌بادی‌ها جهت تجویز به بیمار
12- انجام تست‌های متنوع کنترل کیفی (Quality control) برای محصول
درباره تیم پژوهشی:
| نام و نام‌خانوادگی | رشته/ مقطع تحصیلی | همکار/ مشاور طرح | وضعیت شغلی |
| محمد مهدی رنجبر | دکترای حرفه‌ای دامپزشکی/ دکترای تخصصی ایمونولوژی | همکار | هیئت‌علمی موسسه واکسن و سرم‌سازی رازی |
| شهرزاد آهنگرزاده | دکترای تخصصی بیوتکنولوژی پزشکی | مجری | هیئت‌علمی دانشگاه علوم‌پزشکی اصفهان |
سوابق عرضه‌کننده فناوری و مسئول اصلی تیم پژوهشی
آقای دکتر محمد مهدی رنجبر متخصص ایمنی‌شناسی و دانش‌آموخته دانشگاه تهران و عضو هیئت‌علمی موسسه تحقیقات واکسن و سرم‌سازی رازی بوده و در معاونت تولید صنعتی فراورده‌های بیولوژیک اشتغال دارد. ایشان سوابق متنوعی در ساخت آزمایشگاهی و صنعتی چندین فرآورده بیولوژیک بر پایه آنتی‌بادی و سرم، واکسن‌هایی برای بیماری‌های عفونی و غیرعفونی و پروتئین‌های نوترکیب دارند. مقاله‌های چاپ‌شده ایشان در ژورنال‌های بین‌المللی از اینجا قابل مشاهده است.
خانم دکتر شهرزاد آهنگرزاده متخصص بیوتکنولوژی و دانش‌آموخته دانشگاه علوم‌پزشکی شهید بهشتی و عضو هیئت‌علمی دانشگاه علوم‌پزشکی اصفهان بوده و نیز سابقه انجام پروژههای تحقیقاتی در زمینه‌های مختلف نظیر ایمونوانفورماتیک، قطعات آنتی‌بادی و پروتئین‌های نوترکیب و غیره را دارند. همچنین مقاله‌های چاپ‌شده ایشان در ژورنال‌های بین‌المللی از اینجا قابل مشاهده است.
محصول نهایی با حفظ اختصاصیت، ویژگی و کارایی برای آنتی‌ژن سرطانی به دلیل بیان در میزبان پروکاریوتی هزینه تولید کمتری نسبت به آنتی‌بادی مونوکلونال خواهد داشت.
درمان سرطان کلورکتال پیشرفته (بیماران مراحل انتهایی سیر بیماری) و متاستاتیک
تولید 2 آنتی‌بادی درمانی مونوکلونال نوترکیب مهندسی شده برای ایمونوتراپی سرطان کلورکتال
- هزینه اجرای طرح حدود 400 میلیون تومان برآورد می‌شود که حداکثر 70 درصد این مبلغ تا سقف 500 میلیون تومان، از محل حمایت صندوق نوآوری و شکوفایی تامین خواهد شد.
- مدت‌زمان اجرای طرح حدود 12 ماه برآورد می‌شود.
- مالکیت معنوی: مشارکت‌کننده در مالکیت معنوی ناشی از اجرای تحقیق سهیم خواهد بود و انتشار مقاله مشترک توسط مجری و مشارکت‌کننده در ژورنال‌های داخلی و خارجی، ارائه مقاله در کنفرانس‌ها و سمینارها با موافقت و اشاره به نام همه دست‌اندرکاران مجاز خواهد بود.
- مالکیت منافع مادی: سهم مشارکت شرکت/شتاب‌دهنده متقاضی حداقل 10 و حداکثر 35 درصد خواهد بود (منافع مالی ناشی از توسعه این فناوری بر اساس توافق طرفین و مشترک خواهد بود و باتوجه‌به سهم آورده نقدی و غیرنقدی توسعه‌دهنده، سهم مالکیت قابل‌مذاکره و توافق است).
شماره تماس:
09025555482
09025555471
اینستاگرام:
iran.challenges@
09025555482
09025555471
اینستاگرام:
iran.challenges@