Loading...
درمان بیماران مبتلا به مولتیپل میلوما با استفاده از سلول‌های anti-BCMA CAR-T
تاریخ شروع : 1403/03/01
مهلت ارسال : 1403/03/31
گرنت صندوق نوآوری و شکوفایی:
حمایت بلاعوض از طرح تا سقف 1 میلیارد تومان



درمان بیماران مبتلا به مولتیپل میلوما با استفاده از سلول‌های anti-BCMA CAR-T

خلاصه فناوری
با گسترش چشمگیر دانش ایمونولوژی در دهه‌های اخیر و مشاهده اثرات اختصاصی سیستم ایمنی در برابر آنتی ژن‌های توموری، تلاش‌های بسیاری در جهت به کارگیری سیستم ایمنی برای مقابله با سرطان معطوف شده است. از میان روش‌های ایمنی درمانی، استفاده از سلول‌های T مهندسی شده به وسیله گیرنده کایمریک آنتی ژن (CAR) بحث داغ و روز این مسئله می‌باشد. در سال‌های اخیر، BCMA به عنوان هدف سطحی مناسب برای هدف قرار گرفتن به وسیله سلول‌های T مهندسی شده مورد مطالعه و بررسی گسترده‌ای قرار گرفته است به طوری که تاکنون دو شرکت خارجی موفق به اخذ تاییدیه از سازمان غذا و داروی آمریکا برای درمان بیماران مبتلا به مولتیپل میلوما در سال‌های ۲۰۲۱ و ۲۰۲۲ شده‌اند.
در این طرح پس از ترانسداکشن سازه‌های CAR ضد BCMA به لنفوسیت‌های T جداسازی شده از خون، توانایی این سلول‌ها در تشخیص اختصاصی سلول‌های بیان کننده‌ BCMA و متعاقب آن تولید و ترشح سایتوکاین‌ها، تقسیم و ایجاد اثرات سمی علیه این سلول‌ها در آزمایشات پیش­بالینی مورد بررسی قرار خواهند گرفت. پیش­بینی می­شود محصول تولید شده داراي ۱۰۰ درصد خاصيت كشندگي سلول‌هاي هدف با نسبت ۱:۱ بعد از ۲۴ ساعت بوده و بقاي موش‌هاي مدل توموري ايجاد شده را تا حداقل ۱۰۰ روز افزایش دهد.


ضرورت مسئله
مولتیپل میلوما یک بدخیمی سلول‌های پلاسما  است که منشا آن از مغز استخوان می‌باشد. تعداد مبتلایان به سرطان مولتیپل میلوما در سال ۲۰۲۰ برابر با ۱۷۶،۴۰۴ نفر بوده که حدود ۱ درصد از بروز انواع سرطان و ۲ درصد از مرگ و میر انواع سرطان‌ها را تشکیل می‌دهد. نرخ استاندارد شده سنی (ASR) بروز مولتیپل میلوما 78/1 و مرگ و میر 14/1 به ازای هر ۱۰۰،۰۰۰ نفر در سراسر جهان در سال ۲۰۲۰ بوده است. به طور کلی مولتیپل میلوما سالانه حدود ۱۰ درصد از کل بدخیمی‌های هماتولوژیک جهان را تشکیل می‌دهد و این روند مخصوصاً در مردان بالای ۵۰ سال رو به افزایش است. بقای نسبی ۵ ساله بیماران مولتیپل میلوما بین سال‌‌های ۲۰۱۲ و ۲۰۱۸ حدود 9/57 درصد و بقای ۱۰ ساله حدود 6/31 درصد می‌باشد. عود مجدد بیماری و یا مقاومت آن به درمان پس از درمان اولیه، تقریبا حتمی است و متاسفانه مولتیپل میلوما عمدتاً در مراحل پیشرفته بیماری و پس از متاستاز تشخیص داده می‌شود که این امر باعث کاهش احتمال بهبودی، افزایش احتمال بروز مقاومت به درمان و یا عود بیماری در مدت زمان کوتاه­تری می‌شود. نتایج مطالعه­‌ای که در سال  ۲۰۲۰ منتشر شده است نشان می‌دهد که میانگین مدت زمان تشخیص تا اولین عود در بیماران مبتلا به مولتیپل میلوما حدود 7/22 ماه و میانگین بقای بدون پیشرفت و بقای کلی از اولین عود به ترتیب ۱۲ و 8/44 ماه می‌باشد. افزایش درک بیولوژی بیماری در طول سال‌های اخیر منجر به بهبود روش‌های درمانی این بیماری با اضافه شدن درمان‌هایی نظیر مهارکننده‌های پروتئوزوم‌ها  و آنتی­بادی‌های مونوکلونال شده است. در حالی که این درمان‌های جدید منجر به کنترل بهتر بیماری شده است، مولتیپل میلوما تا حد بسیار زیادی غیرقابل درمان بوده و بیماران پرخطر از این رژیم‌های درمانی سود چندانی نمی‌برند. به دلیل غیر قابل درمان بودن مولتیپل میلوما و مقاوم بودن ذاتی برخی بیماران مبتلا به مولتیپل میلوما و یا مقاوم شدن آن‌ها بعد از چند دوره درمان تمامی بیماران مبتلا به این نوع از سرطان نیازمند بهره­گیری از درمان‌های جدید می‌باشند.

 
مسئله اصلی تحقیق
با گسترش چشمگیر دانش ایمونولوژی در دهه‌های اخیر و مشاهده اثرات اختصاصی سیستم ایمنی در برابر آنتی ژن‌های توموری، تلاش‌های بسیاری در جهت به کارگیری سیستم ایمنی برای مقابله با سرطان معطوف شده است. از میان روش‌های ایمنی درمانی، استفاده از سلول‌های T مهندسی شده برای بیان گیرنده کایمریک آنتی ژن (CAR)،  بحث داغ و روز این مسئله می‌باشد. در سرطان مولتیپل میلوما، BCMA به عنوان هدف سطحی برای هدف قرار گرفتن توسط CAR مورد مطالعه و بررسی گسترده­ای قرار گرفته است. در سال ۲۰۱۳، نتایج اولین تحقیق موفقیت­آمیز از هدف قرار دادن سلول‌های مولتیپل میلوما به وسیله سلول‌های T بیان کننده‌ی CAR ضد BCMA منتشر شد. در سال ۲۰۱۶ نتایج اولین کارآزمایی بالینی برای بررسی کارایی سلول‌های T بیان کننده‌ی CAR ضد BCMA در درمان بیماران مبتلا به مولتیپل میلوما نشان داد که سلول‌های T بیان کننده‌ی CAR ضد BCMA فعالیت قدرتمندی علیه سلول‌های مولتیپل میلوما مقاوم به درمان‌های استاندارد دارد. دو سال بعد سلول‌های T مهندسی شده برای درمان ۱۶ بیمار مبتلا به مولتیپل میلوما که بیماری آن‌ها بعد از دوره‌های درمانی بازگشته و پیش آگهی ضعیفی داشتند استفاده شد. نتایج مطالعات نشان از نرخ کلی پاسخ  ۸۱ درصدی و پاسخ نسبی بسیار خوب  یا پاسخ کامل ۶۳ درصدی داشت. پس از انتشار نتایج این تحقیقات، مطالعات پیش بالینی و بالینی گسترده­ای برای ساخت و آزمودن سلول‌های T بیان کننده‌ی CAR ضد BCMA ایده­آل جهت درمان بیماران مبتلا به مولتیپل میلوما به کارگرفته شد. تاکنون دو شرکت خارجی Bristol Myers Squibb و Legend and Janssen موفق به اخذ تاییدیه سازمان غذا و داروی آمریکا برای درمان بیماران مبتلا به مولتیپل میلوما در سال­های ۲۰۲۱ و ۲۰۲۲ شده­‌اند.
این محصول در داخل ایران و کشور‌های اطراف نمونه تایید شده مشابهی نداشته و با توجه به هزینه‌های پایین ساخت در ایران در صورت رسیدن به محصول نهایی مورد تایید وزارت بهداشت، این محصول می‌تواند با قیمت مناسب در اختیار بیماران داخلی و نیز بیماران کشور‌های اطراف قرار بگیرد.
درباره تیم پژوهشی
نام و نام‌خانوادگی رشته/ مقطع تحصیلی همکار/ طرح وضعیت شغلی
حمید معادی دکتری تخصصی ژنتیک مولکولی مجری عضو هیات ‌علمی دانشکده علوم و فناوری‌های زیستی، دانشگاه اصفهان
محمود حسنی دکتری تخصصی پزشکی مولکولی همکار عضو هیات ‌علمی گروه زیست فناوری پزشکی، دانشگاه علوم پزشکی شهید بهشتی
شهریار عبدلی دکتری تخصصی زیست فناوری دارویی همکار عضو هیات‌ علمی گروه زیست فناوری پزشکی، دانشکده فناوری­های نوین علوم پزشکی، دانشگاه علوم پزشکی گلستان

سوابق عرضه‌کننده فناوری و مسئول اصلی تیم پژوهشی
دکتر حمید معادی، دکتری ژنتیک پزشکی از دانشگاه آلبرتا کانادا و عضو هیات علمی دانشکده علوم و فناوری‌های زیستی دانشگاه اصفهان می‌باشند که بیش از ۱۰ سال در حوزه‌ بیولوژی سرطان و یافتن هدف‌های نو برای توسعه‌ درمان‌های جدید علیه سرطان‌های مختلف سابقه‌ پژوهشی و تحقیقاتی دارند. ایشان ۱۸ مقاله در مجلات علمی چاپ نموده و جوایز و بورس‌های متعدد ملی و بین­المللی را کسب نموده‌اند. زمینه پژوهشی تخصصی ایشان شناسایی مکانیسم‌های سلولی و مولکولی ایجاد سرطان و طراحی درمان‌های نو و یا بهبود درمان‌های موجود با استفاده از هدف قرار دادن مسیر‌های سرطانی، طراحی سیستم‌های هوشمند و یا تغییر پروتکل‌های درمانی موجود برای بیماران سرطانی می‌باشد.  
دکتر محمود حسنی، دکتری پزشکی مولکولی از دانشگاه علوم پزشکی تهران و عضو هیات علمی گروه زیست فناوری پزشکی دانشگاه علوم پزشکی شهید بهشتی می‌باشند. زمینه تحقیقاتی ایشان ایمنی درمانی سرطان با استفاده از فناوری CAR می‌باشد. ایشان حدود ۱۰ سال در این حوزه فعالیت داشته و در چندین پروژه با عنوان مجری و همکار طرح در حال فعالیت می‌باشند. دکتر حسنی همچنین به مدت ۲ سال در قسمت کنترل کیفیت تولید واکسن HPV با نام تجاری پاپیلو گارد در شرکت‌های آرک زیست آزما و پرسیس ژن به عنوان کارشناس­ارشد کنترل کیفیت مشغول به کار بوده و در پروژه‌هایی از جمله تولید آنتی بادی‌های مونوکلونال و پروتئین‌های نوترکیب نیز شرکت داشته‌­اند. مشارکت ایشان در طرح‌های متعدد صنعتی منجر به اشراف کامل ایشان به پروسه‌های تولید و کنترل محصولات بیوتکنولوژی شده است.
دکتر شهریار عبدلی، دکتری زیست ‌فناوری دارویی از انستیتو پاستور ایران و عضو هیات علمی دانشکده فناوری­های نوین دانشگاه علوم پزشکی گلستان می‌باشند. تخصص ایشان کار با وکتورهای ویروسی به ویژه وکتور‌های ویروسی با ژنوم بزرگ و مهندسی این وکتور‌ها برای مقاصدی مانند ژن درمانی، واکسن‌‌های ویروسی، درمان سرطان و ... است. ایشان تجربه علمی گسترده­ای در کار با انواع وکتور‌های ویروسی از جمله وکتور‌های آدنوویروسی، لنتی ‌ویروس و رتروویروسی، وکتور‌های بر پایه ویروس سرخک، وکتورهای باکلوویروسی و ... را داشته­اند. دکتر عبدلی در پروژه‌های صنعتی و تحقیقاتی متعددی که از وکتورهای ویروسی برای ایجاد نوترکیبی استفاده شده از جمله مهندسی سلول­های T با استفاده از فناوری CAR، ساخت رده‌های سلوی پایدار و ساخت واکسن‌های ویروسی همکاری داشته­اند.
مزایا
  • با توجه به نرخ کلی پاسخ بالای این محصول، این درمان می­تواند یک درمان بهینه و مناسب برای درمان بیماران مبتلا به مولتیپل میلوما مقاوم به درمان‌های موجود باشد.
  • به دلیل بیان ترجیحی BCMA بر روی سلول‌های پلاسما و عدم بیان آن بر روی سلول‌های بنیادی خون­ساز، این پروتئین سطحی یک هدف آنتی ژنی ایده­آل برای درمان به وسیله سلول‌های T بیان کننده‌ CAR در نظر گرفته می‌شود.
  • اثربخشی بالای این نوع از درمان، تعداد دفعات درمانی پایین­تر و عوارض جانبی کمتر درمان با سلول‌های CAR-T می‌تواند این نوع از درمان سرطان را در آینده با وجود هزینه‌های بالای تهیه این سلول‌ها، به عنوان درمان اولیه برای بیماران مبتلا به مولتیپل میلوما مطرح کند.
  • تاکنون با توجه به عدم عرضه این نوع از درمان در ایران و کشور‌های اطراف، در آینده‌ نزدیک بعد از اکتساب موفقیت­‌آمیز فناوری مربوط به تولید این محصول، بیماران مبتلا به مولتیپل میلوما در ایران و همچنین کشور‌های همسایه ایران می‌توانند از مزایای این درمان بهره‌­مند شوند.
با توجه به ظرفیت بالقوه این محصول برای جذب توریست سلامت از کشور‌های همسایه، این محصول قابلیت ارز آوری مستقیم و غیرمستقیم بالایی خواهد داشت.
کاربرد
با توجه به غیر قابل درمان بودن مولتیپل میلوما، طراحی درمان‌های جدید برای بیماران مبتلا به این نوع از سرطان خون امری ضروری می‌باشد. با توجه به کارایی بالای ایمنی درمانی با استفاده از سلول‌های T بیان کننده‌ گیرنده کایمریک آنتی ژن در درمان سرطان‌های خونی، استفاده از این نوع درمان برای این بیماران مورد توجه بسیار قرار گرفته است. تایید ۶ محصول از این نوع برای درمان بیماران مبتلا به سرطان خون موید اهمیت و کارایی بالای این نوع از درمان به ویژه برای انواعی از سرطان‌های خون می‌باشد. به دلیل بیان ترجیحی BCMA بر روی سلول‌های پلاسما و عدم بیان آن بر روی سلول‌های بنیادی خون­ساز، این پروتئین سطحی یک هدف آنتی­ژنی ایده­آل برای درمان بیماران مبتلا به مولتیپل میلوما توسط سلول‌های T بیان کننده‌ CAR ضد BCMA در نظر گرفته شده است. انجام مطالعات گسترده برای اثبات کارایی این درمان برای بهبود بیماران مبتلا به مولتیپل میلوما منجر به تولید ۲ محصول مورد تایید توسط سازمان عذا و داروی آمریکا شده است. با توجه به کارآمد بودن  این روش درمانی برای درمان بیماران مبتلا به مولتیپل میلوما و نیز گسترش روزافزون این روش انجام این طرح می‌تواند در افزایش زنده­مانی بیماران مبتلا به سرطان در کشور تاثیر بسزایی داشته باشد. بیماران مبتلا به مولتیپل میلوما بعد از دریافت درمان‌های استاندارد و در صورت عود مجدد بیماری و عدم پاسخ به درمان‌های موجود می‌توانند از این نوع درمان به عنوان خط جدید درمانی برای بهبودی از بیماری استفاده نمایند. همچنین انتظار می­رود در آینده نزدیک این فناوری برای درمان تومور‌های جامد نیز مورد استفاده قرار بگیرد. با توجه به فراهم نمودن زیرساخت‌های لازم برای انجام این نوع از درمان در این طرح، می‌توان نسبت به توسعه درمان‌های جدید برای درمان تومور‌های جامد نیز براساس زیر ساخت تهیه شده اقدام نمود.
خروجی‌های مورد انتظار تحقیق
ساخت سلول­‌های T بیان کننده CAR ضد BCMA شامل مراحل متعدد بوده که هر کدام از این مراحل نقش تعیین کننده­‌ای در کیفیت و قیمت تمام شده‌ نهایی محصول دارند. به طور کلی می‌توان خروجی‌های مورد انتظار را در موارد زیر تقسیم‌­بندی کرد:
  • تخلیص و فعال­سازی لنفوسیت‌های T از نمونه‌های خونی
  • جداسازی سلول‌های تک‌هسته‌­ای خونی از سایر سلول‌های خونی
  • تخلیص بالای ۹۹ درصد لنفوسیت‌های T، CD4+ و CD8+ از سایر سلول‌ها
  • فعال­سازی سلول‌های T جدا شده
  • سنتز و انتقال سازه‌ CAR به سلول‌های T جدا شده
  • طراحی و ساخت وکتور ویروسی لنتی برای انتقال سازه CAR به لنفوسیت‌های T
  • تهیه ذرات ویروسی برای ترانسداکشن لنفوسیت‌های T با MOI ۱۵ تا ۲۰
  • تعیین میزان MOI ویروس‌ها و استفاده از MOI بهینه برای ترنسداکت سلول‌های T جدا شده
  • ترانسداکت لنفوسیت‌های T جدا شده و بیان میانگین ۵۰ تا ۷۰ درصد سازه CAR در سطح  سلول‌های T
  • مطالعه کارایی سلول‌های T بیان کننده‌ CAR ضد BCMA توسط آزمون‌های in vitro وin vivo
  • داراي ۱۰۰ درصد خاصيت كشندگي سلول‌های هدف با نسبت ۱:۱ بعد از ۲۴ ساعت
  • حذف كامل سلول‌های هدف در مدل موشی بعد از ۱ ماه
  • افزايش بقای موش‌های مدل توموری ايجاد شده تا حداقل ۱۰۰ روز
هزینه و زمان اجرای طرح
  • هزینه اجرای طرح حدود 1 میلیارد تومان برآورد می‌شود.
  • مدت‌زمان اجرای طرح حدود 24 ماه برآورد می‌شود.
تسهیم مالکیت فکری
  • مالکیت معنوی: مشارکت‌کننده در مالکیت معنوی ناشی از اجرای تحقیق سهیم خواهد بود و انتشار مقاله مشترک توسط مجری و مشارکت‌کننده در ژورنال‌های داخلی و خارجی، ارائه مقاله در کنفرانس‌ها و سمینارها با موافقت و اشاره به نام همه دست‌اندرکاران مجاز خواهد بود.
  • مالکیت منافع مادی: سهم مشارکت شرکت/شتاب‌دهنده متقاضی حداقل 10 و حداکثر 35 درصد خواهد بود (منافع مالی ناشی از توسعه این فناوری بر اساس توافق طرفین و مشترک خواهد بود و با توجه‌ به سهم آورده نقدی و غیرنقدی توسعه‌دهنده، سهم مالکیت قابل ‌مذاکره و توافق است).
ارتباط با ما
شماره تماس:
021-88486498

اینستاگرام:
iran.challenges@